Immunothérapie et allergie alimentaire en 2017

 

Bidat Etienne

Le 29 septembre 2017

Depuis une dizaine d’année des progrès ont été fait dans l’immunothérapie aux aliments (IT). C’est un énorme espoir. L’IT modifie radicalement la prise en charge de l’allergie alimentaire (2). Dans les années 1990 l’IT a été essayée par voie sous cutané pour l’arachide. Cette voie d’administration a été abandonnée en raison d’un taux élevé de réactions systémiques. Actuellement on favorise l’immunothérapie aux aliments par voie orale (ITO), plus accessoirement par voie sublinguale (ITSL). L’IT épicutanée (EPIT) est en cours d’étude. A ce jour, en raison du risque de réactions indésirables, y compris anaphylactique, l’ITO alimentaire n’est pas recommandée dans une utilisation clinique de routine. Ces recommandations sont discutables pour les ITO au lait ou à l’œuf cuit qui sont entrés dans la pratique quotidienne des spécialistes de l’allergie alimentaire. En pratique, l’IT permet le plus souvent une augmentation du seuil de tolérance, sans guérison complète. Ceci améliore déjà considérablement la qualité de vie du patient.

  1.  L’immunothérapie aux aliments (IT) est un important changement dans le paradigme du traitement de l’allergie alimentaire.
  2.   Elle s’effectue par voie orale (ITO), la plus étudiée, plus accessoirement par voie sublinguale (ITSL) ou épicutanée (EPIT).
  3. L’IT permet le plus souvent une augmentation du seuil de tolérance de l’aliment, sans guérison complète.
  4.  Elle améliore considérablement la qualité de vie du patient.
  5.  Les recommandations conseillent de ne pas pratiquer d’IT en pratique courante en raison d’un rapport bénéfice risque encore incertain.  Ceci est discutable pour les ITO au lait ou à l’œuf cuit qui sont entrés dans la pratique quotidienne des spécialistes de l’allergie alimentaire.

Historique

Le premier cas d’ITO est rapporté dans le Lancet en 1908 (4). L’ITO aux aliments est une pratique ancienne en France, avec une première observation en 1956. En Italie, à partir des années 1980, Patriarca a publié de nombreuses observations. Plus récemment des petites séries, puis des essais ouverts puis randomisés confirment l’intérêt de l’IT. En 2017, une excellente analyse de la littérature reprend les travaux publiés avec les différentes formes d’IT aux aliments (1). Malgré l’intérêt croissant pour l’IT, on remarque que les publications de qualités sont rares, et concernent surtout des petits effectifs. Il est donc difficile de tirer des conclusions définitives. On comprend mieux la prudence des  recommandations officielles qui rappellent que l’ITO doit être effectuée uniquement dans les centres spécialisés avec un personnel expert, un équipement adéquat et en conformité avec les protocoles cliniques approuvés par les comités d’éthique locaux (3). L’ITO intéresse les allergologues français. Il existe une discordance entre la pratique française qui semble un peu anarchique et non encadrée et les recommandations internationales qui restent très prudentes. L’ITSL a été largement étudiée à partir des années 80 pour les pneumallergènes. En reproduisant la même voie d’administration pour la noisette une étude a été publiée en 2005 et trois pour l’arachide à partir de 2011 (1). Pour les autres aliments des cas cliniques ont été rapportés. L’IT par voie épicutanée a été décrite par Vallery-Radot en 1921 pour les pneumallergènes. Cette technique a ensuite été utilisée empiriquement pour les allergènes respiratoires. Le terme EPIT a été introduit par le groupe de Gabriela Senti en 2009 lors de la première publication d’une étude contrôlée contre placebo pour les pollens (6). Cette technique a ensuite été appliquée par les frères Dupont, avec le laboratoire DBV technologies (Montrouge France), pour le lait et l’arachide par le biais d’un patch breveté, le Viaskin®. Des études sont en cours, au niveau international,  pour le lait de vache, l’œuf de poule, l’arachide.

IT pour obtenir une tolérance ou une désensibilisation

L’objectif de l’IT est d’induire des changements de réactivité cellulaire et humoral vers une tolérance immunologique. Deux états immunitaires peuvent être obtenus, quelque soit la voie d’administration : désensibilisation ou tolérance. La désensibilisation se produit lorsque l’exposition quotidienne à l’allergène augmente le seuil de réactivité clinique. Les patients tolèrent plus de protéines alimentaires lors d’un test de provocation par voie orale (TPO), mais à l’arrêt ou interruption de la prise de l’aliment, la protection est perdue ou réduite. Pour la tolérance, l’aliment reste toléré, même après un arrêt prolongé des prises alimentaires (7).

ITO Œuf, arachide, lait de vache  (1, 11, 13)

L’ITO recouvre des situations hétérogènes. Aucune étude ne s’intéresse à l’allergie non IgE médiée. Les principales séries, pédiatriques, toujours de petite taille, rarement randomisées en double aveugle contre placebo,  concernent principalement l’allergie IgE médiée au lait de vache, à l’œuf et à l’arachide. Trois excellentes analyses des études publiées jusque 2016 sont à consulter (1, 11, 13). Les évolutions futures sont aussi envisagées. L’ITO à l’œuf ou au lait cuit doit être individualisée, car elle est déjà entrée dans la pratique courante. Les études sur l’ITO pour œuf, lait de vache, arachide sont hétérogènes. L’analyse de l’ensemble des études publiées retrouve un taux de désensibilisation de 35 à 100%. Beaucoup moins de patients acquièrent une tolérance à l’aliment (1). Quand les études se sont intéressées aux différents profils de réponse, on retrouve des résultats proches de l’étude historique de Staden et al. Dans cette étude d’ITO au lait de vache ou à l’œuf  (14),  64% des enfants tolèrent la dose d’entretien, mais après 2 mois de nouvelle éviction de l’aliment, seulement 36 % des enfants restent tolérant au lait ou à l’œuf. L’ITO permet donc principalement de désensibiliser certains enfants, alors que la tolérance n’est acquise que chez peu d’entre eux. Une ITO doit donc être le plus souvent suivie de la consommation régulière de la quantité fixée de l’aliment. Ceci est un argument pour ne proposer actuellement l’ITO que pour des aliments « indispensables » et régulièrement consommés.Dans tous les cas, les effets secondaires sont fréquents, le plus souvent modérés, mais peuvent nécessiter le recours à l’adrénaline.Dans l’étude historique (14), puis dans les études ultérieures, des résultats partiels sont individualisés. Le patient n’est pas guéri mais il tolère,  après ITO, une plus grande quantité d’aliment. En pratique clinique ces résultats sont souvent suffisants pour le patient et sa famille. Dans notre pratique il apparaît que la consommation de petites quantités d’un aliment qui était rigoureusement exclu améliore considérablement la qualité de vie.L’avenir reposera sur des protocoles standardisés en double aveugle contre placebo, avec des effectifs plus importants. Il est possible que des résultats plus établis puissent bientôt être présentés. La consultation du  « International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) » à la rubrique allergie alimentaire et immunothérapie retrouve en 2017 cent soixante treize  essais cliniques déclarés (15).

Les autres aliments

Pour les autres aliments, des cas cliniques sont anecdotiques et ne concernent qu’un ou quelques patients. Pour le blé une étude japonaise récente concerne 18 enfants qui ont présenté une réaction anaphylactique confirmée par un TPO en double aveugle. Une analyse Cochrane sur l’immunothérapie orale ou l’immunothérapie sub-linguale aux fruits retient une étude sur l’ITO à la pomme. Dans celle-ci, Il est noté un effet favorable,  avec une désensibilisation appréciée par un TPO à 8 mois (17).

L’ITO au lait cuit et œuf cuit, une situation à part

Si les  recommandations ne conseillent pas l’ITO en pratique courante en raison du rapport bénéfice risque encore incertain (3), l’ITO à l’œuf  cuit et au lait cuit est possible dans certaines situations en pratique de ville (18, 19, 20). L’introduction du lait ou de l’œuf cuit est souvent bien tolérée et semble accélérer le développement de la tolérance pour le lait et l’œuf non cuit (20). Les travaux initiaux sur les aliments cuits reviennent à Nowak-Wergzyn et al. Pour débuter une ITO du lait ou de l’œuf cuit, si les parents ne peuvent pas rapporter un niveau de tolérance pour ces aliments en « vraie vie », un TPO avec l’aliment cuit est indispensable (20). Ce TPO permet de retenir pour l’ITO avec l’aliment cuit et en dehors du milieu hospitalier, les patients qui ne réagissent pas à des doses infimes. Il faut aussi éliminer des facteurs de risque (comorbidités, antécédent de réactions graves), s’être assuré d’un environnement familial propice à cette proposition et être certain de la capacité de la famille à gérer une réaction allergique. Il n’est pas possible à ce jour de fixer un seuil de test cutané ou d’IgE spécifiques  qui permettent d’éviter la pratique d’un TPO avec l’aliment cuit  avant de débuter une ITO avec ces aliments (20). Chez des patients sélectionnés, il est donc possible de pratiquer une ITO à l’œuf et au lait cuit. Il est intéressant de noter qu’au cours de l’ITO, environ 10% des patients préfèrent revenir à un régime d’exclusion. La tolérance acquise est parfois partielle pour l’aliment, ce qui est souvent bien suffisant pour les patients. La question du maintien des résultats après une période d’éviction ne se pose pas pour ces deux aliments facilement ingérés quotidiennement. Nous avons abordé récemment les aspects pratiques de l’ITO au lait cuit, le lecteur intéressé par ces aspects pourra consulter l’article publié (22).

Facteurs prédictifs du succès de l’ITO

Il n’y a pas de bio-marqueurs prédictifs de la réponse à l’ITO. Néanmoins un taux bas intial des IgE spécifiques vis à vis de l’aliment, ou une chute pré ITO du taux des IgE spécifiques,  s’accompagne souvent d’une meilleure tolérance de l’ITO et d’une plus grande chance de succès. Une forte sensibilisation cutanée ou plasmatique avant l’ITO est un facteur de mauvais pronostic. Une réponse favorable à l’ITO et la survenue d’effets secondaires sont aussi déterminées par le phénotype de l’allergie alimentaire, la présence de manifestations atopiques associées. En cas d’asthme et de rhinite allergique associées les effets secondaires sont plus fréquents et l’ITO est plus souvent interrompue.  Une tolérance est plus facilement acquise à l’arachide quand l’ITO est débuté chez des jeunes patients et quand l’ITO est prolongée (1).

Effets secondaires et évolution de l’ITO

Il est rapporté des réactions locales pharyngées, des œdèmes laryngés, des urticaires, des vomissements, des accidents asthmatiques parfois sévères, des anaphylaxies (in 1, 4). Certains co-facteurs peuvent modifier, lors de la prise de l’aliment, le niveau de réactivité, facilitant la survenue d’effets secondaires. Les principaux co-facteurs sont : l’exercice, les infections aiguës, la fièvre, la prise de médicaments (anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à proton, bétabloquants…), la consommation d’alcool, les menstruations, les facteurs psychologiques (stress …) (23). Ces co-facteurs doivent être connus afin de moduler, ou suspendre, les doses ingérées. Toute ITO doit être associée à un programme d’éducation thérapeutique orienté. La connaissance par la famille et l’enfant de la gestion des réactions allergiques doit être régulièrement réévaluée.  La famille doit savoir comment adapter la dose en fonction de la présence éventuelle de co-facteurs ou de la survenue de réaction lors de l’ingestion de la dose précédente. Des cas d’œsophagite à éosinophiles ont été observés chez 2,7% des patients bénéficiant d’une ITO (24). Les pathologies digestives à éosinophiles, secondaires à l’ITO, seraient peut être encore plus fréquentes. Lors du suivi de 128 enfants ayant bénéficiés d’une ITO au lait ou à l’œuf,  huit (6,25%) ont présenté une oesophagite ou gastro-entérite à éosinophiles. Pour deux enfants les signes sont apparus lors de l’initiation de l’ITO, pour les autres les signes se sont développés entre 15 et 48 mois après le début de l’ITO (25). Parmi les patients guéris de leur APLV suite à une ITO au lait de vache, 25,9% restaient allergiques au lait de chèvre ou de brebis. Ceci est à opposer à la situation habituelle de tolérance pour les laits caprins chez les enfants devenant spontanément tolérants au lait de vache. Chez des enfants « guéris » de leur allergie au lait de vache au « repos », des anaphylaxies à l’effort après consommation de lait, ont été observées  (in 2). Le suivi à 5 ans de patients ayant bénéficié avec un succès  initial d’une ITO au lait de vache est intéressant : 22% limitent leur consommation de produits lactés en raison de la survenue de symptômes, 9% en raison de leurs craintes, 13% à cause d’une aversion pour le goût, 16% ne consomment plus de lait une fois le protocole terminé. Ceci est observé chez des patients ayant pourtant toléré la dose maximale de lait lors du TPO de fin d’ITO. Des signes  réapparaissent si les patients ne consomment pas de laitages pendant quelques jours (in 1). Ces observations recoupent notre pratique, les patients bénéficiant d’une ITO sont à suivre et à motiver au long cours (22).

L’immunothérapie par voie sub-linguale

L’IT par voie sub linguale (ITSL) consiste à déposer l’aliment sous la langue, puis le  garder pendant 2 minutes, puis le déglutir. La dose d’allergène alimentaire, bien évidemment limitée,  est augmentée progressivement. Des observations ont été rapportées pour la noisette, l’arachide, le lait, le kiwi, la pêche (1). L’ITSL utilise des doses faibles d’allergènes. Elle est mieux tolérée que l’ITO. Une étude en double aveugle a comparé l’ITSL et l’ITO pour l’arachide. L’augmentation de la dose tolérée d’arachide a été de 22 fois dans l’ITSL contre 141 fois dans l’ITO. Les effets secondaires ont été plus fréquents et plus sévères dans l’ITO que dans l’ITSL. Les effets secondaires de l’ITSL sont surtout oropharyngés. Les rares études d’ITSL ont exclus les patients ayant présentés une réaction anaphylactique sévère. Il est donc difficile d’extrapoler cette technique à la population générale des allergiques alimentaires. Des études complémentaires sont nécessaires. On peut imaginer débuter une IT par voie sub linguale, puis la poursuivre par voie orale.

L’immunothérapie par voie épicutané

L’IT par voie épicutanée (EPIT) consiste à déposer l’allergène alimentaire sur la peau par un patch. L’épiderme n’étant pas vascularisé, les risques d’effets secondaires sont limités. Actuellement, dans les 3 études publiées, les effets secondaires sont uniquement locaux. Dans la seule étude de phase II disponible, les résultats sont intéressants. Pour les auteurs l’EPIT aux arachides est sûre et est associée à une modeste réponse au traitement après 52 semaines, avec des réponses les plus élevées chez les enfants plus jeunes. Ceci, couplé à un taux d’adhérence et de suivi du traitement élevé, et à des changements significatifs dans les voies immunitaires, permet de poursuivre l’étude de cette nouvelle thérapie (27). L’EPIT pourrait, comme pour l’IT voie sub linguale, être un premier palier chez les allergiques très réactifs, avant d’envisager une ITO.

Conclusion

L’IT est un important changement dans le paradigme du traitement de l’allergie alimentaire. Néanmoins, à ce jour, les recommandations conseillent de ne pas pratiquer l’ITO en ville en raison d’un rapport bénéfice risque encore incertain. Deux exceptions sont à discuter l’ITO à l’œuf ou au lait cuit qui est déjà entrée dans la pratique courante des allergologues rompus à l’allergie alimentaire. Cette ITO au lait et à l’œuf cuit ne peut être entreprises que par des médecins formés à cette technique. Elle ne peut être proposée qu’à des familles motivées, éduquées et qui comprennent les enjeux.  Si l’objectif de l’IT est d’améliorer la qualité de vie du patient et de sa famille, il ne faut pas, dans une approche pragmatique, chercher obligatoirement la guérison, mais plutôt à obtenir un seuil de tolérance de l’aliment qui facilitera la vie sociale. C’est d’ailleurs ce que les patients font d’eux même au fils des années. Les effets secondaires observés lors de l’ITO nécessitent un accompagnement du patient et de sa famille à court à long et très long terme. L’ITSL et l’EPIT n’en sont qu’à des balbutiements. Il est possible que ces deux dernières techniques trouvent une place, notamment dans les allergies alimentaires sévères, en initiation de l’IT, avant de passer à une IT par voie orale.

Références :

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Publié le 15 avril 2013 - Mis à jour le 28 septembre 2017